Cómo mata el coronavirus, un órgano a la vez

WCuando la pandemia llegó a Londres, Simon Ashworth pensó que sabía qué esperar. Especialista en cuidados intensivos desde 1996, Ashworth ha trabajado como consultor en el Hospital St. Mary en Paddington durante casi 20 años. Había visto informes de China e Italia y se estaba preparando para tratar a pacientes con Covid-19 tan grave que habían desarrollado una complicación letal: síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), una afección en la que los pulmones crecen tan inflamados que los órganos vitales están lentamente hambriento de oxígeno. De los que desarrollan SDRA, alrededor de un tercio muere.

Ashworth estaba acostumbrado a tratar a estos pacientes en su UCI. Explica que los alvéolos microscópicos en sus pulmones se llenan de "queso" (glóbulos blancos, moco y trozos de pulmón muerto) y se vuelven rígidos y fibrosos. El paciente comienza a ahogarse. Para mantenerlos respirando, introduce un tubo en sus vías respiratorias y bombea aire a sus pulmones mecánicamente. Pero la ventilación de pacientes con SDRA es un acto de alta tensión. Demasiada poca presión y los pulmones no se inflarán; demasiado, y pueden dañarse aún más.

Esto es lo que Ashworth esperaba cuando intubó a sus primeros pacientes con Covid-19. Sin embargo, para su sorpresa, sus pulmones no eran como los de los pacientes con SDRA. Se estiraron fácilmente. No requerían la alta presión necesaria para inflar un pulmón ARDS típico. "Podrían tener pulmones rígidos", dice. "Es la vía común final a medida que empeoran, empeoran y empeoran: los pulmones se consolidan, dañan e inflaman". Pero ese no era el punto de partida. "

Aún más extraño, aunque un paciente con SDRA típico puede estar inconsciente o tener dificultades para respirar, los pacientes de Covid-19 en la sala de Ashworth a menudo parecen comparativamente normales. Médicos de todo el mundo han informado que los pacientes que llegan al hospital respiran bien y mantienen conversaciones normalmente a pesar de tener niveles de oxígeno catastróficamente bajos en sus glóbulos rojos, un fenómeno conocido como hipoxia silenciosa.

Covid-19 ha confundido las expectativas de los médicos. Los pacientes sufren de una sorprendente variedad de complicaciones. Orinan sangre, se quejan de acidez estomacal y pierden el sentido del olfato y el gusto. Un hombre de 56 años en un hospital de Beijing desarrolló inflamación cerebral; su rostro comenzó a temblar e hipo sin control. Una mujer de 71 años, que regresó a los Estados Unidos desde Egipto, desarrolló dolor de espalda, vómitos y diarrea con sangre. Solo en su cuarto día en el hospital comenzó a toser, y posteriormente se descubrió que tenía Covid-19. Un neurocirujano del Sistema de Salud Mount Sinai en Nueva York trató a cinco pacientes con accidentes cerebrovasculares repentinos. Todos tenían menos de 50 años y presentaban síntomas leves de Covid-19 o ningún síntoma.

Ashworth ha visto cuerpos con coágulos de sangre y pacientes golpeados con ataques cardíacos, derrames cerebrales e insuficiencia renal. "Creo que en el discurso científico y político que tuvo lugar, hubo un fracaso para reconocer que simplemente no sabemos mucho sobre esta enfermedad", dice Ashworth. "Todo el mundo dijo:" bueno, esto es solo SDRA y es viral "y, de hecho, lo que tenemos es una enfermedad, que si cuatro millones de personas no la tuvieran, sería fascinante. Es fascinante. Es una enfermedad fascinante. Está creando vías para la investigación que probablemente nos ayudarán a tratar cosas como la gripe. Hace todo tipo de cosas en las que nunca antes habíamos pensado. "

Para la mayoría de las personas, Covid-19 es leve: fiebre leve y tos seca. Pero para un pequeño número de pacientes que se enferman gravemente, alrededor del seis por ciento de los casos confirmados, Covid 19 se transforma en una condición terriblemente letal. En el Reino Unido, un tercio de los pacientes hospitalizados con la enfermedad terminan siendo asesinados.

Para los médicos que lo tratan en esta etapa avanzada, Covid-19 es un enigma. No solo daña los pulmones de manera inesperada, sino que también puede invadir el corazón, el intestino, los vasos sanguíneos, los riñones y el cerebro. "Hemos regresado al virus como punto de partida y reconocemos que desencadena toda una serie de procesos diferentes", dice Ashworth. El VIH es el arquetipo de una enfermedad compleja, dice. "Covid-19 no está lejos".

Marco Mantovani / Getty Images

WCuando comenzó el brote, Ali Rezaei Haddad se acercaba al final de su colocación de ocho meses en cuidados intensivos neuroquirúrgicos en el Hospital St George's en Tooting, Londres. Al igual que muchos médicos más jóvenes, aceptó quedarse y, en el espacio de un día, su UCI se vació en anticipación de una ola de pacientes con Covid-19. Aunque St George's ahora puede recibir hasta 500 pacientes de Covid-19, el bloqueo ha significado que nunca ha alcanzado ese número. Haddad ha estado tratando a pacientes con Covid-19 por más de un mes. Ha descubierto que los pulmones no eran el único órgano en peligro. "En la fase aguda, al menos, su cuerpo no responde como lo hace a otras patologías pulmonares", dice.

Casi de inmediato, su equipo tuvo que lidiar con la insuficiencia renal. Según un estudio preliminar de Wuhan, el 20 por ciento de los pacientes sufren esta complicación. Más de la mitad de las personas hospitalizadas por Covid-19 tienen sangre o proteínas en la orina, lo que indica daño renal. Las personas con daño renal agudo pueden tener cinco veces más probabilidades de morir por Covid-19 que los pacientes sin él. Y mientras que la intubación de un paciente puede dañar sus riñones por sí solo, Covid-19 parece hacer más que eso.

"Existe una teoría de que el virus afecta directamente a los riñones, pero no tenemos evidencia directa de eso", dice Haddad. En cualquier caso, el equipo tuvo que adaptarse. En los primeros días, trataron de "secar" a sus pacientes. En términos generales, el paciente debe orinar más de lo que bebe. Los pulmones drenados de líquido suelen ser más fáciles de ventilar, por lo que los pacientes reciben diuréticos. Pero los riñones débiles hicieron que este tratamiento fuera peligroso, y el equipo de Haddad tuvo que abandonarlo.

Esta disfunción renal condujo a más descubrimientos. Haddad tuvo que conectar a sus pacientes a máquinas de diálisis: un médico inserta una línea en una vena y una máquina hace el trabajo del riñón para purificar la sangre. Pero las máquinas seguían coagulando: durante la filtración, cualquier coágulo significa que el filtro y el sistema deben reemplazarse. Simultáneamente, los pacientes emitían una lectura anormalmente alta de dímero D, un fragmento de proteína en la sangre que quedaba cuando se disuelve un coágulo. El equipo de Haddad sospechaba. Escanearon a los pacientes y descubrieron un indicador bien conocido de Covid-19: pulmones y venas con coágulos de sangre.

Este patrón se ha repetido en todo el mundo. Ha habido informes de erupciones moradas, piernas hinchadas y catéteres obstruidos. Los estudios de los Países Bajos y Francia sugieren que los coágulos aparecen en 20 a 30 por ciento de los pacientes críticos con Covid-19. Un grupo en Hamburgo realizó autopsias a 12 pacientes con Covid-19 y encontró evidencia de problemas de coagulación de la sangre, incluidos coágulos en los pulmones y las piernas. En los 12 casos, la causa de la muerte se encontró dentro de los pulmones o el corazón.

Una forma de responder a esta amenaza es bombear a los pacientes con medicamentos anticoagulantes. "Mi carrera ha sido de corta duración, pero no he visto nada como esto. No creo que mucha gente lo tenga ", dice Haddad. Una revisión de los registros de más de 2.700 pacientes, publicada en el Revista del Colegio Americano de Cardiología, indica que este tratamiento puede ayudar a los enfermos más graves.

Muchos pacientes aún no se recuperan. Un equipo del Instituto de Neurología Queen Square de UCL ha demostrado que Covid-19 puede formar coágulos dentro del cerebro, lo que lleva a accidentes cerebrovasculares. Los coágulos en los pulmones hacen que los ventiladores sean menos útiles: el flujo sanguíneo reducido hacia los pulmones significa que el oxígeno del ventilador no puede ingresar al torrente sanguíneo.

Ante estos síntomas desconcertantes, los médicos deben recurrir a formas inusuales de tratamiento. Voltear a los pacientes de Covid-19 sobre sus estómagos, una técnica conocida como pronación, parece aliviar la congestión en el pecho. La logística de esta práctica es intensa; Se necesita un equipo completo para voltear a un paciente, que generalmente está inconsciente y enganchado a las máquinas de soporte vital. "Lo interesante de Covid-19 es que los pacientes parecen obtener un beneficio enormemente mayor que el que he visto en cualquier otra población", dice Ashworth. "Los cambios que causa son bastante dramáticos".

El daño a un área del cuerpo puede provocar daños en otra. Además del daño colateral que un pulmón coagulado le hace al corazón (debe latir con fuerza autodestructiva para liberar su sangre), los estudios de caso muestran coágulos en la arteria coronaria. Un papel en JAMA Cardiología daño cardíaco documentado en casi el 20 por ciento de los pacientes hospitalizados. Otro estudio de Wuhan encontró que el 44 por ciento de los pacientes ingresados ​​en la UCI tenían latidos cardíacos irregulares.

Esto podría explicar por qué las personas con enfermedades del corazón mueren con tanta frecuencia por Covid-19. Se descubrió que la enfermedad cardíaca es la afección de salud preexistente más común en personas que murieron por Covid-19 durante marzo en Inglaterra y Gales, según datos de la Oficina de Estadísticas Nacionales. "No está nada claro en este momento", dice Graham Cooke, profesor de enfermedades infecciosas en el Imperial College de Londres. "Vemos que las personas con cardiopatía isquémica tienen una tasa de mortalidad más alta cuando reciben Covid-19; es posible que parte de esa razón sea porque tienen pequeños coágulos en las arterias coronarias que están causando la muerte".

En un análisis exhaustivo que realizó sobre pacientes, Cooke se sorprendió de la poca enfermedad pulmonar crónica, a pesar de las advertencias iniciales de que los asmáticos tenían un mayor riesgo de enfermedad grave. En un análisis similar, el asma apareció en solo alrededor del cinco por ciento de los casos fatales de Covid-19 en el estado de Nueva York. Esto podría deberse a que este grupo se ha aislado a sí mismo más diligentemente. "Pero podría ser porque no tienen un problema subyacente con sus arterias", dice Cooke.

OSCAR DEL POZO / AFP a través de Getty Images

VSovid-19 destruye los órganos de sus víctimas, pero a veces el peor daño es causado por sus propios cuerpos. Una "tormenta de citoquinas" es una reacción exagerada del sistema inmune. La tormenta toma su nombre de la proteína liberada por el cuerpo para coordinar su respuesta a una infección. Las huellas de estas "citocinas" se pueden medir en la sangre después del hecho. Cuando un patógeno como Covid-19 ingresa al cuerpo, las citocinas atraen las células inmunes al punto de infección para destruir al intruso. Esta respuesta es esencial: provoca inflamación, el proceso por el cual el cuerpo se cura.

Sin embargo, para algunos, esta respuesta se descontrola; el exceso de citocinas pulula en el lugar, y el exceso de células inmunes sigue. El cuerpo se destruye junto con el virus. Los pacientes mejoran, dice Haddad, luego su presión arterial baja y mueren. Esto incluye a los jóvenes, en su mayoría hombres, desproporcionalidad de los fondos BAME. "Empiezas a hacer morir a personas de 35 y 40 años, eso era algo a lo que no estábamos acostumbrados", dice. "Junto a todas las pilas de EPP, teníamos certificados de defunción listos para usar". Los órganos destrozados y el exceso de coagulación podrían explicarse teóricamente por esta respuesta.

Las tormentas de citoquinas no son nuevas. El virus de la gripe H5N1, por ejemplo, también tenía una alta tasa de mortalidad relacionada con una respuesta de citocina fuera de control. Y las tormentas también pueden ser una de las razones por las cuales los jóvenes pueden tener infecciones menos graves: sus sistemas inmunes están menos desarrollados y producen menos citocinas. "Una tormenta de citoquinas se ha entendido durante algunas décadas como una respuesta desafortunada pero potencial a una infección grave: los factores determinantes no están bien caracterizados", dice John Wilson, presidente electo del Colegio de Médicos de Royal Australasian y médico respiratorio. “Por qué ocurre en la infección por coronavirus es una pregunta que aún se está investigando. Y si las drogas también pueden tratar el efecto inflamatorio o no, todavía está bajo investigación. "

Esta reacción puede explicar potencialmente el daño a múltiples órganos. Pero no es toda la historia, dice Ashworth. "Todavía sospecho que esto no es solo una tormenta de citoquinas", dice. "Estoy seguro de que algunos de ellos tienen coágulos sanguíneos de embolia pulmonar que van al pulmón o infecciones bacterianas. Sospecho que cubre varias cosas diferentes que podrían estar sucediendo. Nuevamente, odio decirlo, pero no lo hacemos correctamente entiendelo. "

Otra razón de la gran devastación de Covid-19 puede estar en el virus que causa la enfermedad: Sars-CoV-2. Sabemos que el virus ingresa a las células humanas al unirse a un receptor particular llamado Ace-2, generalmente responsable de regular la presión arterial, y luego replicarse. Estos receptores son comunes en el tracto respiratorio superior, donde el virus primero llega a casa, pero también se encuentran en los pulmones, el corazón, los riñones y el intestino. El virus puede migrar desde esta unión inicial a los receptores de estos órganos, un estudio en La lanceta mostró que las células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos, que también tienen receptores Ace-2, mostraron evidencia de un ataque. Este proceso podría explicar el exceso de coagulación y por qué los pacientes con hipertensión y diabetes corren ese riesgo.

La forma en que estos receptores difieren puede incluso explicar la amplia gama de reacciones del cuerpo a Covid-19. "La expresión de Ace-2 en diferentes tejidos es variable y puede depender del individuo", dice Wilson. "También puede depender de la condición subyacente particular de ese órgano".

Los receptores Ace-2 pueden ayudar al virus a llegar hasta el cerebro. Se han detectado rastros del virus Sars-Cov-2 en el líquido cefalorraquídeo del paciente. En un estudio de 214 pacientes con coronavirus, se observaron síntomas neurológicos en el 36,4 por ciento de los pacientes y fueron aún más comunes en aquellos con infección grave. Algunos de los síntomas más extraños de Covid-19, como los accidentes cerebrovasculares, las convulsiones, la pérdida del gusto y el olfato, la respiración errática o el ritmo cardíaco y el síndrome de Guillain Barre, donde el sistema inmunitario del cuerpo ataca los nervios, podría explicarse por el virus que ataca el cerebro. En un artículo de revisión publicado por la Universidad de Jilin en China, los investigadores sugieren que si el Sars-CoV-2 infecta las células nerviosas, particularmente las neuronas en el bulbo raquídeo (el tronco encefálico que controla el corazón y los pulmones), el daño podría contribuir a "enfermedades respiratorias agudas fracaso de pacientes con Covid-19. "Algunos de los pacientes de Haddad, cuando volvieron del sedante que les permite tolerar la intubación, todavía no podían respirar por sí mismos. Al igual que con Sars, que podría causar inflamación cerebral, Haddad está convencido de que el virus invade los receptores Ace-2 del cerebro, destruyendo sus centros respiratorios.

Cooke es cauteloso sobre esta relación. "No he visto suficientes datos para comentar sobre eso", dice. "Hay alguna sugerencia, creo que es poco probable, pero hay alguna sugerencia de que el virus podría infectar la parte del cerebro que detecta que tienes poco oxígeno y, por lo tanto, es por eso que no están respondiendo". Pero no pondría demasiado peso en eso. "

TLos cuerpos de los asesinados por Covid-19 podrían dar pistas vitales sobre por qué la enfermedad es tan feroz. Michael Osborn ha estado realizando autopsias durante la pandemia. Por lo general, las autopsias no se realizan cuando se conoce la causa de la muerte, pero Osborn y su equipo del Imperial College Trust en Londres intentan modelar cómo mata Covid-19 y, a tiempo, encontrar los mejores tratamientos. "Vale mucho la pena hacer un número selecto de autopsias autorizadas donde se pueden tomar y enviar muchos tejidos y examinarlos con gran detalle", dice. Aún queda mucho por descubrir. Está llevando a cabo exámenes del sensor respiratorio del tronco encefálico, para ver si podría desempeñar un papel en los problemas respiratorios de los pacientes, e investiga la "activación del complemento" en el sistema inmunitario, el mecanismo de defensa que controla la coagulación.

Si bien reconoce que Covid-19 se comporta extrañamente desde un punto de vista clínico, desde su perspectiva después de que la enfermedad ha causado su daño, es similar a la mayoría de las infecciones respiratorias graves. La transformación significativa tiene lugar dentro de los pulmones. Esto no es sorprendente, explica, porque, en la muerte, solo hay un número limitado de formas en que el cuerpo puede reaccionar. "Lo que no estamos haciendo es mirar los pulmones y ver un cambio que nunca hemos visto antes y que nunca se ha descrito", dice. "Lo que estamos viendo es una selección de cambios que se ven en una variedad de otras enfermedades".

Osborn cree que el impacto complejo que Covid-19 tiene en las personas puede tener menos que ver con el virus en sí y más con nuestra genética.

"La forma en que reaccionas al cáncer de colon, reaccionarías de manera diferente para mí, porque eres una persona diferente para mí", dice. El gigante genético del consumidor 23andMe planea expandir un estudio que lanzó el mes pasado, analizando los datos del hospital para tratar de identificar las diferencias genéticas que pueden ayudar a esta confusa gama de síntomas. Pero en este punto, no está claro por qué los pacientes de Covid-19 caen en grupos clínicos tan diversos, dice. "Es probable que se trate de idiosincrasias del paciente, su composición genética, tal vez otras comorbilidades, y también la gravedad de la enfermedad y demás", dice.

Para Osborn, Covid-19 se ha diferenciado de otras infecciones respiratorias en una forma aterradora: su gravedad. En una infección menos grave, como la neumonía, el pulmón puede presentar parches, mostrando las opacidades reveladoras del vidrio esmerilado. revelado en rayos X mientras el paciente está vivo - frotis blancos en la exploración pulmonar donde debería estar el negro - "queso" en lugar de aire. En cambio, Covid-19 destruye los pulmones, transformándolos en algo más cercano a la consistencia del hígado.

Esta gravedad refleja una verdad contundente: todavía no tenemos un tratamiento para Covid-19. Los médicos pueden apoyar los órganos defectuosos con ventiladores y máquinas de diálisis, pero contra el virus en sí son con las manos vacías. "Tienes una situación en la que este virus se libera hasta que tu sistema inmunitario resuelva cómo lidiar con él", dice Ashworth. Y parte de cómo se trata es matar las células que han sido infectadas por Covid-19, que son parte de su cuerpo. "

Las esperanzas de un tratamiento con Covid-19 se dividen en dos campos: antivirales y antiinflamatorios. El último sofoca la respuesta inflamatoria del cuerpo; los primeros abordan el virus en sí. Entre los antivirales, la opción principal es remdesivir, desarrollado por el gigante farmacéutico Gilead. Los resultados hasta ahora han sido mixtos, tanto para un ensayo del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas como para un ensayo realizado en China. "Eso no es sorprendente, porque para el momento en que las personas tienen una enfermedad grave, en realidad no es el virus el que las impulsa", dice Cooke. "El virus probablemente esté en niveles bastante bajos en ese punto: es la hiperinflamación la que conduce su enfermedad. Por lo tanto, no debería sorprendernos que un medicamento antiviral no sea muy efectivo cuando las personas estén en cuidados intensivos. "Si pudiéramos administrar el medicamento antes, podría tener una respuesta más positiva, pero remdesivir debe inyectarse directamente en la vena, lo que dificulta su administración temprana".

El otro grupo de medicamentos tiene como objetivo la inflamación: detienen el estado hiperinflamatorio y reducen su daño. Según un estudio reciente en la revista médica británica. La lanceta, los medicamentos antiinflamatorios pueden ayudar a calmar esta respuesta. Probablemente el perfil más alto de estos haya sido el tocilizumab, dice Cooke, que generalmente se usa para tratar la artritis reumatoide. El mes pasado se llevó a cabo una prueba con casi todos los fideicomisos del NHS en el Reino Unido. Estas drogas pueden detener la progresión a una tormenta de citoquinas. Cualquier medicamento exitoso nos ayudará a aplanar la cantidad de pacientes que alcanzan un nivel crítico. "Es posible que pueda tratar a las personas con estos medicamentos alrededor del día siete de su enfermedad, para evitar que se enfermen lo suficiente como para tener que ir a la UCI", dice Cooke.

Pero hasta que tengamos un tratamiento, los médicos y las enfermeras deben encontrar otras formas de manejar la brutal complejidad de Covid-19. "Es tan importante que tengamos el tiempo para llevar a cabo ensayos, determinar qué funciona y qué hace daño", dice Ashworth. "Eso puede tener un impacto bastante grande en la mortalidad y las consecuencias de esta enfermedad en el futuro". Hasta entonces, Covid-19 seguirá siendo un enemigo que no entendemos completamente.

Will Bedingfield es escritor del personal de Mundo Informático. Él tuitea desde @WillBedingfield

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